Lost Planet speelt zich af op een ijskoude planeet vol sneeuw en ijs: E.D.N. III. De mens wilde deze planeet koloniseren, maar de inheemse Akrid, een insectachtig buitenaards ras, zag dat niet zo zitten. Aangezien de Akrid een stuk sterker zijn dan de mens, besloten de kolonisten de planeet te verlaten. Toen werd ontdekt dat de Akrid beschikken over een krachtige thermische energiebron, besloot de mens terug te vechten.

Dat terugvechten gebeurde met behulp van Vital Suits. Deze Vital Suits zijn een soort sterke robotpakken met zware wapens. Wayne, de hoofdrolspeler in Lost Planet is een Vital Suit-piloot. Samen met een groepje 'sneeuwpiraten' wil hij wraak op de Akrid. Zijn vader, ook een Vital Suit-piloot, is namelijk vermoord door één van grootste Akrid.

Lost Planet draait voor een groot deel om de Vital Suits. Je zult dus niet alleen te voet ten strijde trekken tegen de Akrid, ook zul je regelmatig in deze robotpakken kruipen. Deze zijn er in allerlei verschillende typen; sommige kunnen bijzonder hoog springen en anderen kunnen bijvoorbeeld in een soort snelle sneeuwscooter veranderen.