Alles begint in een Siciliaans klooster waar Hitman zich verschuilt om uit te rusten. Terwijl hij probeert om afstand te nemen van zijn verleden, wordt hij ontdekt door een Russisiche crimineel en moet hij weer in dienst treden. Hitman ontdekt dan dat hij werd gemanipuleerd en dat hij op zijn beurt slachtoffer is van een moordenaar, Spetsnaz genaamd, die deel uitmaakt van de Russische elitetroepen.

Kenmerken:

- Een volledig nieuwe moter (5 maal sterker dan de vorige Hitman)
- Gevarieerde en ongewone locaties : St-Petersburg, Japanse tempels, ¿
- Een systeem om de game te bewaren tijdens de 20 missies waaruit de game bestaat
- Een volledige vrijheid van handelen in de manier waarop je de missies vervult
- Kies uw wapens naargelang het genre van het gevecht
- Zicht in 1st of 3de persoon naar keuze
- Een belangrijk en verbeterd wapenarsenaal : dolken, vuurwapens, explosies, granaties¿evenals een heleboel
gadgets zoals vergiftigde pijlen, brillen met nachtzicht,¿
- Een verbeterde artificiële intelligentie
- Een systeem waarbij je punten kan verzamelen telkens je een missie tot een goed einde brengt om zo extra wapens
en bonussen vrij te maken.
- De muziek werd gecomponeerd door een filharmonisch orkest.