Call of Juarez is een episch avontuur dat zich afspeelt in het Wilde Westen. Je speelt als twee verschillende karakters: de voortvluchtige Billy en de man die op hem jaagt, Ray. Billy, 19 jaar oud, is beschuldigd van moord op zijn moeder en stiefvader en is ter dood veroordeeld. Ray is de man die de straf uitvoert en ook nog eens de broer is van de vermoorde stiefvader. Beide personages bieden hele andere gameplay.

Met Billy zul je met pijl en boog vijanden afmaken en zul je vooral sluipend te werk gaan. Ray is daarentegen een echte scherpschutter, die zijn vijand zonder aarzelen op een kogelregen trakteert. Ook is er een multiplayer-mogelijkheid, waarbij je tegen andere gamers kunt spelen of je samen met een vriend in de coöperatieve modus aan de slag gaat.